2024
02/20
张灿
戴尔科技医疗行业首席技术官
随着智慧医疗的发展和AI、高性能计算在医疗行业的深入应用,医疗行业的数字化改革已步入新的阶段,而随着人们对基因与疾病关系的了解日益深入,基因测序应用在医疗领域逐渐发挥越来越重要的作用。
基因测序检查不仅可以更加准确地诊断疾病,还可以对疾病风险进行预测,受测者可根据检测结果对疾病进行早期干预,从而防止和延缓疾病的发生和发展,促使诊疗模式从治疗为主向以预防为主转变。
另一方面,随着测序应用及测序平台建设成本的不断下降和成熟,越来越多的医院开始自建基因测序平台,力争在基因测序应用上取得更多临床和科研上的突破,从而提升医院在精准医疗、个性化医疗上的实力及竞争力。
但测序应用本质上属于HPC应用,和医院传统的HIS、PACS等核心应用有极大区别。对基因测序应用的工作流程和特点有全面的了解是建设一个高性能、高弹性、高安全性、易管理、易使用平台的关键。
基因测序流程的
三大分析阶段
基因测序全流程由三个分析阶段组成,下图揭示了从测试样本到最终生成解读报告的大体流程:
▶一级分析:将需要进行测序的生物样本送入基因测序仪中,由测序仪进行WGS(全基因组测序)、WES(外显子测序)等测序操作,测序结果输出到可用于计算机进行分析的FASTQ文件中。FASTQ文件类似一个文本文件,每两行或三行记录一个DNA片段的碱基序列信息,测序质量信息等。
▶二级分析:算力存储集群对FASTQ文件进行分析和处理,生成可供三级分析使用的VCF文件。
▶三级分析:医学专家或科研人员通过分析服务器和专业数据库对VCF文件进行解读,给出疾病解读报告或者基因关联分析报告。疾病解读报告主要用于临床,比如某种基因突变是否可以使用某种靶向药物等。基因关联分析报告主要用于科学研究,比如某种基因突变会带来某种生理现象或者疾病等。
而在这三个步骤中,二级分析又分为比对,排序,去重和变异检测四大步骤:
1、比对 (Mapping) :就是将FASTQ文件中的每一条记录同正确的序列文件(这个文件也称为参考基因文件)进行对比,找出每条记录在参考基因文件中对应的序号,并将比对的结果写入到一个临时的SAM文件中。
不过由于SAM文件非常大,而且不便于后续分析,因此需要通过特定的软件工具将SAM文件转换为尺寸更小,更适合分析的BAM文件。不过这个BAM文件也是临时文件,仅用于后续分析使用;
2、排序 (Sorting) :将BAM文件中的每条记录按照比对出的正确序号进行排序;
3、去重 (Deduplication) :指将BAM文件中重复的记录删除(有的分析软件仅对重复记录进行标记而不是删除),以便进行随后的变异检测;
4、变异检测 (Variant Calling) :将去重后的BAM文件中的每一条记录与参考基因序列进行比对,找出错误的记录,并将有错误的记录写入到最终的VCF文件中供人工解读使用。
详解基因测序三阶段
以盗版书为例
基因测序的三大阶段包含8个步骤,为了方便大家的理解,我们可以通过一个形象的例子来拆分基因测序的流程。
比如,我们的小编在市场上发现了一本纸质版的《繁花》盗版书,为了找出盗版书中所有的错误并证明其危害,他决定在最短时间内制作出盗版《繁花》的电子版并找出盗版书中的所有错误。具体步骤为:
1、将纸质盗版书拆分为100万个纸片;
2、为确保检查结果不出错,每个纸片都被复印十份,因此这本盗版书共有1000万个纸片;
3、将1000万个纸片随机分配给小编的1000个朋友进行数字化转录工作,通过人工将纸片中的内容解读出来后输入到一个临时文件中。在小编拿到1000份临时文件后,将其中的内容随机汇总到一个叫FASTQ的文件中,从而得到盗版《繁花》的电子版文件。
不过这个电子版文件里有1000万条记录,但所有的记录都是随机写入的,没有页号和段落号,无法进行正常的阅读;
4、小编利用计算机将FASTQ文件中的每条记录与正版《繁花》的电子版文件进行比对,找出该记录在正版书中对应的页号和行号,并将找到的结果写入到一个叫BAM的文件中;
5、根据每个片段的页号、行号对BAM文件进行排序;
6、对BAM文件进行去重,将重复的片段全部删除,生成一个有100万个片段的BAM文件。(这个BAM文件是可以进行正常阅读的盗版《繁花》的电子版文件);
7、将经过排序和去重后的BAM文件与正版的《繁花》进行逐字逐句比对,找出错字和错句,并将这些错误写入到一个VCF文件中。
在这里,VCF文件就是盗版《繁花》的错题本,里面记录了该盗版的所有错误;
8、小编对VCF文件进行解读,并给出解读报告,指出盗版《繁花》究竟有多少错误,每个错误具体发生在哪一页那一行,以及每个错误是否会造成读者对《繁花》故事内容的错误理解。
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